近日，深圳湾实验室孙坤课题组在Cell Reports Methods期刊发表题为Cell-free DNA end characteristics enable accurate and sensitive cancer diagnosis的文章。该研究基于课题组先前揭示的游离DNA片段化模式生物学原理（详见An et al. Nature Communications 2023），发现通过末端筛选，可以在癌症患者中富集肿瘤来源的游离DNA，并基于此筛选过程鉴定出3种原创癌症诊断标志物，并结合人工智能技术开发了高准确率、高敏感度的癌症诊断大模型，命名为EXCEL（意为“卓越”）。
外周血循环游离DNA（circulating cell-free DNA，简称cfDNA）是一种细胞死亡后自然降解产生的DNA片段。cfDNA在癌症早期诊断、肿瘤起源追溯与分型、组织损伤监测等方向具有重要的意义。课题组在一项先前研究中（An et al. Nature Communications 2023）发现，肿瘤来源的游离DNA的酶切位点更倾向于处于核小体内部。基于此原理，孙坤课题组在该研究中对末端位于核小体内部的游离DNA进行筛选（end selection），发现筛选后的游离DNA展现出和肿瘤DNA的高度相似性，比如长度更短、末端序列CCCA使用率下降等，表明该基于游离DNA末端的筛查方法可以在癌症患者中富集肿瘤来源的游离DNA。
基于上述发现，孙坤课题组提出3个原创的癌症诊断标志物，分别为N-index，即游离DNA中通过末端筛选的比例，ΔS和ΔM，分别为筛选后游离DNA的长度和末端序列的变化。该研究证明，在多个数据集中，这3个标志物均可以有效的将癌症患者和对照组区分出来，下图是在肝癌中的结果：
该研究中进一步结合人工智能技术开发癌症诊断模型，并命名为EXCEL。在一个约400个样本的多癌种数据集中，EXCEL的AUC值可达到0.95，优于DELFI模型（美国约翰霍普金斯大学开发，已开始商业化）：
更重要的是，在95%特异性条件下，EXCEL的敏感度达到85.1%，显著高于DELFI的79.8%：
该结果表明了EXCEL在癌症诊断中具有良好的转化前景。值得注意的是，该研究的实验部分，包括游离DNA提取、建库、测序，可完全基于国产试剂和设备实现，并且EXCEL模型基于孙坤课题组原创的癌症诊断标志物，深圳湾实验室拥有完全自主知识产权。
深圳湾实验室孙坤博士为该论文的通讯作者，孙坤课题组鞠佳博士、安昀昀博士、杨梦琦（博士研究生）、深圳市第三人民医院赵新医生、张子腾医生为该文的共同第一作者，深圳湾实验室申雪桐研究员、深圳市第三人民医院夏照华医生、武汉协和医院樊非医生均对该研究做出重要贡献。该研究获得国家重点研发计划、广东省基础与应用基础研究基金项目、国家自然科学基金、深圳湾实验室重大项目、深圳湾实验室高性能计算与信息平台等支持。
原文信息：
Cell-free DNA end characteristics enable accurate and sensitive cancer diagnosis
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